Neue Strategien in der Therapie der Hyperlipid ämie
Katharina Laubner
Die Hyperlipidämie ist, neben Arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II, Nikotinabusus, Adipositas und Atherosklerose, einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung einer Koronaren Herzerkrankung (KHK). Ursache für die Entstehung einer Hyperlipidämie sind neben der Lebensweise familiäre Hyperlipidämien.
Insbesondere erhöhte LDL-Cholesterinspiegel sind die kausalen Faktoren bei der Entstehung einer Atherosklerose und spielen somit eine entscheidende Rolle in der Entwicklung einer Koronaren Herzkrankheit. Aus diesem Grund ist vor allem das LDL-Cholesterin die entscheidende therapeutische Zielgröße in der sekundären Prävention der KHK. In Interventionsstudien konnte mehrfach eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität durch aggressive Senkung des LDL-Cholesterinwertes erzielt werden. Zuletzt konnten die Resultate der PROVE IT-Studie zeigen, das bei Hochrisiko-Patienten mit akutem Koronar-Syndrom LDL-Zielwerte weit unter 100 mg/dl angestrebt werden sollten um die Mortalität und das Risiko eines erneuten kardialen Ereignisses signifikant zu reduzieren.
Zum Erreichen dieser therapeutischen Zielparameter (LDL-Cholesterin < 100 mg/dl) stehen diätetische und medikamentöse Therapien, auch in Kombination, zur Verfügung. Vor allem Statine sind sehr potente und häufig genutzte Lipidsenker, insbesondere zur Senkung des LDL-Cholesterins. Ein LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl wird jedoch oft aus verschiedenen Gründen nicht erreicht. Ein Grund ist eine inadäquate Dosierung des Statins, ein weiterer ist das zunehmende Risiko an unerwünschten Wirkungen (Transaminasenanstieg, Hepatotoxizität, Myalgien) mit ansteigender Dosierung. Zusätzlich führt die Kombination von Statinen mit anderen bislang verfügbaren Lipidsenkern oft zu unerwünschten Wirkungen, Intoleranz, Arzneimittelinterferenzen und Noncompliance.
Es gibt nun eine neuen Wirkstoffklasse, die Cholesterin-Resorptionshemmer, die selektiv die Resorption von Cholesterin aus dem Darm hemmen, ohne Einfluss auf die Resorption fettlöslicher Vitamine oder Triglyzeride zu nehmen. Der Cholesterin-Resorptionshemmer Ezetemib (Ezetrol®) und sein aktiver Metabolit erreichen rasch nach Einnahme den Mikrovillisaum der Enterozyten und man geht davon aus, dass Ezetemib dort den Transportmechenismus für Cholesterin blockiert und somit verhindert, dass biliäres und Nahrungscholesterin in die Blutbahn gelangt. Ezetemib hat demnach einen völlig anderen Wirkmechanismus als Statine, die die Cholesterinbildung in der Leber hemmen, Fibrate und Harze. Zugelassen ist Ezetemib bislang für die Therapie der primären Hypercholesterinämie als Monotherapie zusätzlich zu einer lipidsenkenden Diät, oder als Kombinationstherapie zusammen mit einem Statin. Für die Therapie der sehr seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie muss Ezetemib mit einem Statin kombiniert werden. Bislang existieren mehrere Studien mit Ezetemib in Kombination mit verschiedenen Statinen (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin und Pravastatin). Die Therapie von Ezetemib allein führte in den bisherigen Kurzzeitstudien zu einer durchschnittlichen Reduktion des LDL-Cholesterins um bis zu 19%, im Gegensatz zur Monotherapie mit Statin in der jeweils niedrigsten Dosis allein von ca. 35%. In allen Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Kombinationstherapie mit Ezetemib 10 mg/dl und einem Statin in niedrigster Dosis genauso effektiv ist, wie ein Statin in der Monotherapie in höchster Dosierung und die Kombination aus Ezetemib 10 mg/dl und einem Statin in höchster Dosierung ist nochmals effektiver in der Senkung des LDL-Cholesterins. Weiterhin bewirkt die Kombinationstherapie eines Statins mit Ezetemib einen Anstieg des HDL-Spiegels und eine Senkung der Triglyceridspiegel, die ausgeprägter ist, als bei der Therapie mit einem Statin allein. Die Häufigkeit an Nebenwirkungen war in den Studien vergleichbar mit Placebo. In Kombination mit Statinen wurden vermehrt Myalgien beobachtet. Die Erhöhung der Kreatinkinase (>10-fach) war in der Kombinationstheraie gleich, wie unter Statinen allein. Anstiege der Transaminasen wurden jedoch häufiger beobachtet. Nach Absetzen der Medikation, waren diese jedoch immer rückläufig. Insegesamt wurde Ezetemib in der Studien durchweg gut toleriert und eine signifikant erhöhte Häufigkeit der UAW im Vergleich zu Statinen allein bzw. Placebo wurde nicht beobachtet.
Langzeitstudien zur Sicherheit von Ezetemib, bzw. zur potentiellen Reduktion von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität fehlen bis dato.
Eine weitere Alternative in der Therapie der Hyperlipidämie ist die retardierte Form von Nikotinsäure (Niaspan®). Nikotinsäure hemmt die Freisetzung der Fettsäuren aus dem Fettgewebe und ist ein seit langem bekannter Wirkstoff bei der Therapie der Hyperlipidämie. Aufgrund seiner eingeschränkten Verträglichkeit infolge der ausgeprägten Nebenwirkungen, insbesondere der Flush-Symptomatik und Magen-Darm-Beschwerden, wurde es bisher nicht direkt verwendet. Die retardierte Form hat jedoch eine deutlich bessere Verträglichkeit und kann für die Therapie der kombinierten Dyslipidämie als Monotherapie oder in Kombination mit Statinen eingesetzt werden. Für Niaspan® als Monotherapie konnte eine Senkung des LDL-Cholesterins um bis zu 24% erzielt werden. Die Kombination mit Lovastatin führt zu einer weiteren Senkung des LDL-Cholesterins bis zu 46%. Darüber hinaus bewirkt diese Kombinationstherapie einen signifikanten Anstieg des HDL-Cholesterins (um ca. 29%), sowie eine signifikante Senkung der Triglyceride um bis zu 38%. Auch für Niaspan® muss der klinische Nutzen bzw. seine Sicherheit in Langzeitstudien noch weiter belegt werden.
Für die klinische Praxis ist somit sowohl die Kombination von Ezetemib mit einem Statin, als auch die Kombination von Niaspan® mit einem Statin eine Alternative, um die angestrebten LDL-Cholesterinzielwerte von unter 100 mg/dl zu erreichen. In Kombination von Ezetemib bzw. Niaspan® und einem Statin kann dieser therapeutische Grenzwert mit einer niedrigeren Dosis an Statin erreicht werden und ist für Patienten, die mit einer maximalen Dosis an Statin die Grenzwerte nicht erreichen eine weitere Option.
Abstract zum 43. Bayerischen Internisten-Kongress
 
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